팜포트®-약품정보, 복약안내문, 생활요법

다음의 처방을 보면 저용량 aspirin(보령아스트릭스캅셀100mg) clopidogrel (플라빅스정75mg) 병용투여하고 clopidogrel에는위장약 PPI 상호작용 복약지도라는 멘트가 있는 것을 있다. 어떤 경우에 저용량 aspirin clopidogrel 병용투여하고 clopidogrel PPIs 사이에 주의해야 상호작용은 무엇인지 알아보고자 한다.

질병번호 R07.4 상세불명의 가슴통증 (51 )

처방의약품의 명칭

1회량

1 투여횟수

투약

일수

용법 참고사항

메바로친정40mg

1T

1

95

저녁식후30분에 복용

보령아스트릭스캅셀100mg

1C

1

95

아침식후30분에 복용

플라빅스정75mg (clopidogrel)

1T

1

95

아침식후30분에 복용

위장약PPI 상호작용 복약지도

카프릴정25mg

1T

2

95

아침,저녁식후30분에 복용

 

1. 혈전의 생성과정

그림1. 혈관의 구조  혈전의 생성과정


혈관이 외상이나 질환에 의해 손상을 받거나 출혈이 생기면 출혈을 멈추고, 혈관을 온전하게 유지하기 위해 혈소판의 부착 응집을 통한 혈전 생성 과정이 진행되게 된다. 혈액 중에 순환하는 혈소판은 정상적인 건강한 혈관내피세포에는 부착하지 않는데, 내피세포에서 가지 혈소판 억제인자들이 분비되어 혈소판의 부착 응집을 방지한다.

혈관벽이 손상을 받으면 내피 안쪽이 노출되게 되며 다음 가지 과정을 거쳐 혈전이 생성되는 것으로 여겨진다.  1)혈관 내피 안쪽의 콜라겐이 노출되면 혈소판의 활성화를 유발하여 혈전이 생성된다. 2)혈관벽이나 혈중에 존재하는 조직인자(tissue factor) 의해 생성된 트롬빈(thrombin) 의해 혈전이 생성된다. 손상 정도나 질환의 종류에 따라 가지 과정의 기여도에 차이가 있다.

 

죽상동맥경화증의 발생 과정은 물리적 손상으로 발생하는 혈전 생성 과정보다 조금 복잡하다. 거기에는 여러 가지 가설이 있는데 아직까지 유력하게 받아들여지고 있는 response to injury 가설에 근거하여 알아보고자 한다.

1)혈류의 와류 등에 의한 기계적 자극이나 homocysteine 같은 화학적 독소, 바이러스 독소 등이 내피세포의 손상을 유발한다. 2)손상된 내피세포에 혈장 콜레스테롤이 침투하여 동맥혈관의 내막에 LDL(low density lipoprotein) LDL 결합한 macrophage(대식세포) 등의 지질이 축적되면 혈관 안쪽으로 돌출하는 죽종이 만들어진다. 3)죽종의 표면은 섬유화로 점차 단단해지게 되고 부피가 커져 혈관의 내경이 좁아지면 혈류의 속도가 증가하여 내피세포의 손상이나 죽상반의 출혈이 생기게 된다. 4)이러한 손상 출혈로 인해 혈소판이 부착하여 응집되게 되는 것이다.[그림2 참고]

혈소판의 응집으로 인해 혈관이 좁아지는 것은 물론 혈소판 등에서 혈관수축물질이 유리되어 혈관의 수축이 더욱 진행되며, 임상적으로는 불안정형 협심증이나 급성심근경색증 등의 질환이 발생하게 된다.



















그림2. 혈전의 생성 동맥경화증의 진행 과정

 

2. 저용량 aspirin clopidogrel 병용치료의 이유

Clopidogrel aspirin 혈전 생성과정에서 각각 다르게 작용한다. 저용량의 aspirin(75~300mg/day) 혈소판의 cyclooxygenase 저해, TXA2 합성 억제하여 혈소판이 응집하는 것을 막는다. Clopidogrel prodrug로서 간에서 활성 대사체로 전환되어, 대사체가 혈소판의 ADP receptor 비가역적으로 결합하여 혈소판의 응집을 억제한다.

Aspirin clopidogrel 작용기전이 다르므로 단독요법으로 충분한 효과를 거둘 없을 약물을 병용하여 쓰고 있다. 2012년에 발표된 ACCP(American College of Chest Physicians) 혈전 예방 가이드라인에서는 급성관동맥증후군(Acute coronary syndrome, ACS) 발생한 처음  1 동안은 스텐트 삽입 여부에 상관없이 저용량 aspirin clopidogrel-경우에 따라 ticagrelor(브릴린타정), prasugrel(에피언트정) 가능- 병용치료를 권장하고 있다. ACS 발생 1 이후에는 2 발생을 예방하기 위해서는 75~100mg 저용량 aspirin이나 clopidogrel 75mg  단독요법으로 장기간 복용하는 것을 추천하고 있다. 말초동맥 질환이나 비심인성 (noncardioembolic) 뇌혈관 질환에는 aspirin clopidogrel 병용치료로 출혈의 위험이 증가하므로 특수한 경우가 아니라면 병용치료가 추천되지 않고 있다.

ACCP CLINICAL RESOURCE

Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis 9th Edition 발췌



 

1B: Strong recommendation, Moderate-quality evidence

2B: Weak recommendation, Moderate-quality evidence


3. Clopidogrel 활성화 과정

Clopidogrel 생체 (in vivo) 실험 결과, 85% plasma esterase 의해 불활성화되고, 나머지 15% cytochrome P450 isoenzyme system 의해 활성화된다. 여기에 관여하는 효소는 cytochrome P450 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 3A4 등이고, 가운데 CYP 2C19 주된 역할을 하는 것으로 나타났다. 이는 유전적으로 CYP 2C19 부족한 사람들에게서 clopidogrel 효과가 감소하는 현상을 설명해주는 기전이기도 하다.


 

 

4. Clopidogrel PPIs 상호작용과 약물선택

Clopidogrel PPIs 상호작용이 중요하게 여겨지는 이유는 clopidogrel aspirin 병용치료 나타날 있는 위궤양, 위장관 출혈의 위험성을 감소시키기 위해 PPI 같이 처방 하는 경우가 많기 때문이다. 그런데 PPIs 대부분이 CYP 2C19 억제하기 때문에 clopidogrel 병용투여 clopidogrel 대사가 억제되어 항혈소판 효과가 감소, 혈전 생성으로 인한 심혈관 질환의 재발 가능성이 높아진다.[그림3 참고] 그러나 PPIs CYP 2C19 대한 영향이 적은 약물도 있다. Pantoprazole(판토록정) CYP 2C9 의해서 주로 대사되며, lansoprazole (란스톤엘에프디티정) CYP3A4 의해 주로 대사되기 때문에 clopidogrel 미치는 임상적 영향은 경미하다.

Clopidogrel PPIs 대한 상호작용은 개정된 플라빅스정 등의 설명서에 반영돼 있고 구체적 내용은 아래와 같다.

 

플라빅스정75mg 허가사항 상호작용

 

7) 기타 병용 치료

(1) 약은 부분적으로 CYP2C19 통해 활성 대사체로 대사되므로, CYP2C19 활성을 저해하는 약물과 병용 투여할 경우 약의 활성 대사체의 약물 농도가 낮아질 있다. 이러한 상호작용의 임상적 관련성은 확실하지 않다. 약을 CYP2C19 저해제와 병용하는 것은 권장되지 않는다(CYP2C19 저해제 : 오메프라졸, 에스오메프라졸, 플루복사민, 플루옥세틴, 모클로베미드, 보리코나졸, 플루코나졸, 티클로피딘, 시프로플록사신, 시메티딘, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 클로람페니콜 ).

(2) 오메프라졸 1 1 80 mg 동시 또는 12시간 간격으로 약과 투여하였을 활성 대사체 45%(부하용량) 그리고 40%(유지용량) 노출이 감소되었다. 이러한 감소는 혈소판 응집 억제의 39%(부하용량) 21%(유지용량) 감소와 연관되었다. 에스오메프라졸도 약과 유사한 상호작용이 있을 것으로 기대된다.

판토프라졸 또는 란소프라졸에서는 대사체 노출의 감소가 다소 낮게 관찰되었다. 판토프라졸 1 1 80 mg 병용 치료하는 동안 활성 대사체의 혈중 농도가 20 %(부하용량) 그리고 14%(유지용량) 감소되었다. 이러한 감소는 평균 혈소판 응집 억제의 15%(부하용량) 11%(유지용량) 감소와 연관되었다.

 

 

5. 맺는말

위장관 부작용을 치료하기 위해 위장약을 써야 경우에 CYP 2C19 강하게 억제하는 omeprazole 피하도록 하고, 효소에 대한 영향이 적은 pantoprazole, lansoprazole 선택하여 있다. Esomeprazole(넥시움정) omeprazole 유사한 상호작용이 있을 있어 병용을 피하도록 권고하고 있다. 출혈 경향이 심하지 않은 경우에는 PPIs 대신 H2 receptor antagonist CYP 2C19 대한 영향이 없는 ranitidine, famotidine등으로 대체할 있다.

또한 타과에서 처방 받아 복용 중인 약이 있는지 물어보고, 병용 중이라면 나타날 있는 상호작용의 가능성을 설명해 주고 적절한 조치를 취할 있도록 한다.

 

참고문헌

1. Clopidogrel – Proton Pump Inhibitor Drug Interaction Discussion paper, February 2010 NSW Therapeutic Advisory Group

2. Are there any differences among the proton pump inhibitors(PPIs) in their ability to inhibit the activation of clopidogrel(Plavix) through the cytochrome P450(CYP) enzyme system? PHARMACOLOGY WEEKLY

3. 플라빅스정 설명서

4. 죽상동맥경화와 급성 관동맥폐쇄, 서울대학교 의과대학 내과학교실 오병희

5. 급성 심근경색증:원인 병태생리, 국가건강정보포털

6. 심뇌혈관질환 예방을 위한 아스피린의 근거중심 사용법, 서울시 보건정책과 전염병관리팀, 가천의과학대학교 김병원 가정의학과

7. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis 9th Edition, ACCP CLINICAL RESOURCE

8. Drug-drug interactions, second edition, A. David Rodrigues

9.혈액응고 기전에 대한 고찰, 연세대학교 의과대학 소아청소년과학교실, J Korean Soc Neonatal, 2011:18:1~5

10.Mechanism of thrombus formation, bruce Furie, M.D., and Barbara C. Furie, Ph.D. N England J Med 2008; 359: 938-49

저작자 표시
신고

Comment +0