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[처방 1] 32세 여성, 아이젠멩거 증후군

[처방 2] 4세 여아, 폐동맥 폐쇄

☞ 위 처방은 선천적 심장병으로 인한 폐성 고혈압(아이젠멩거 증후군)이나 폐동맥 폐쇄로 인한 증상을 치료하기 위해 폐혈관 확장제를 투여한 사례로 PDE-5 억제제인 비아그라정이 처방되었다. 이 때 PDE-5 억제제인 비아그라정은 발기부전치료제로 사용할 경우의 상용량인 50mg, 100mg보다 저용량인 20~25mg으로 1일 3회 투여하는 것이 특징적이며, 통상적인 적응증과 달리 폐동맥 혈관 확장을 통한 폐 고혈압 치료 목적으로 투여되었다(소아의 경우 약 용량 감량 조절).


아이젠멩거 증후군(Eisenmenger's syndrome)

이 질환을 처음 보고한 Victor Eisenmenger 박사의 이름을 따서 Eisenmenger's syndrome이라 부른다.

선천적인 심장 이상으로 인해 심장에서 비정상적인 혈류가 발생하여 폐혈관에 압력을 가함으로써 폐동맥 고혈압을 야기하게 되는 질환이며, 청색증, 가슴 두근거림, 호흡 곤란, 피로감, 어지럼증, 실신 등의 증상이 나타난다.

심방이나 심실 판막 결손으로 좌심방과 우심방 사이에 구멍이 생기거나 좌심실과 우심실 사이에 구멍이 생기는 등의 선천성 심장 이상이 있는 경우 발생할 위험이 높으며, 수술로 교정되지 않는 경우 심실판막 결손 환자의 약 50%에서, 심방판막 결손 환자의 약 10%에서 아이젠멩거 증후군이 발생한다고 한다.

심장판막 결손이 있는 경우 좌측 심장에서 우측 심장으로 피가 흘러 섞이는 비정상적인 혈류(left-to-right shunt)가 일어나게 되며, 이에 따라 우심실에 피가 많아지고 폐혈관에 압력을 가함으로써 폐성 고혈압이 야기된다. 폐혈관이 지속적으로 높은 압력을 받게 되면 모세혈관에 손상이 오고, 섬유화도 일어나게 된다. 섬유화된 조직은 탄력성이 떨어져 혈압을 더 상승시키게 되고, 산소 교환에도 기여할 수 없어서 산소 포화도 감소와 함께 이를 보상하기 위한 심장 부담을 가중시킨다(지속 시 심부전에 이르게 됨). 폐에서의 산소 포화도 감소는 적혈구 생성을 자극하며, 변형능이 떨어지는 미성숙한 적혈구가 과잉으로 생성되어 혈액의 점도가 높아지고 혈관 통과 시 혈관 벽에 손상이 생기게 된다. 이런 상태가 지속되면 폐동맥, 심장 우측부의 혈압이 심장 좌측부의 혈압보다 더 상승하게 되어 심장 오른쪽에서 왼쪽으로 피가 흐르는(right-to-left shunt) 증상이 나타나며, 폐를 거치지 않아 산소 포화도가 충분하지 않은 혈액이 기관에 공급되어 청색증과 기관 손상을 초래하게 된다.

출생 후 조기에 수술로 심장 이상을 교정함으로써 아이젠멩거 증후군으로 악화될 위험을 줄일 수 있으며, 임신, 호르몬 변화, 극도의 피로, 고도(high altitude, 산소압 감소), 흡연 등의 요인이 증상을 악화시킬 수 있다.

발병 시 완전한 증상 치유를 위해서는 심장-폐 이식수술을 해야 하나, 이식이 힘들 경우 bosentan(트라클리어정), ambrisentan(볼리브리스정), sildenafil(파텐션정, 비아그라정) 등의 폐혈관 확장제를 투여하거나 감염증을 막기 위해 항생제를 투여하는 등 수명을 늘리고, 삶의 질을 높이기 위한 완화요법으로 대신한다.


[그림 1] 아이젠멩거 증후군의 발병 및 경과

left-to-right shunt → 폐동맥 혈관 비후 및 폐동맥 고혈압 발생 → right-to-left shunt

Sildenafil(비아그라정)은 처음에는 협심증 치료제로 개발되었지만 임상 시험 중 발기부전이 개선되는 것에서 힌트를 얻어 발기부전 치료제로 시판된 약이다. Sildenafil의 투여로 c-GMP의 분해를 촉진하는 PDE-5(phosphodiesterase-5)의 작용이 억제되어, c-GMP 농도가 증가하고 혈관 확장 작용도 지속되게 된다. 이로 인해 발기 지속효과와 폐동맥 확장 효과가 나타난다(그림 2).


[그림 2] Sildenafil의 작용 기전(발기부전, 폐동맥고혈압 치료 기전)

폐동맥 고혈압의 경우 발기부전 치료 시에 비해 저용량인 sildenafil 20mg(발기부전 치료 시 50-100mg)을 1일 3회 투여하며, 현재는 sildenafil 20mg(파텐션정)이 이 적응증으로 시판되고 있다(미국에서는 Revatio라는 상품명으로 시판되고 있으며, 2005년 6월, 영국에서는 2006년 8월 폐동맥 고혈압에 대한 적응증을 받음).

[처방 3] 63세 여성, 일차성 폐동맥 고혈압


Sildenafil은 임신 카테고리 B로 동물실험에서 최기형성을 보이지 않았다. 경구 복용 시 생체 내 이용률은 40%, 공복 복용 60분 후에 최대 혈장 농도에 도달하며, 고지방식이와 함께 복용 시 평균 60분 정도 흡수가 지연되고 Cmax가 29% 정도 감소한다. 대표적인 폐성 고혈압 치료제인 bosentan(트라클리어정)과 병용 시 sildenafil 작용이 급감(혈중농도곡선하면적(AUC) 63% 감소, 최대 혈중 농도 55% 감소)한 반면 bosentan의 혈중 농도는 50% 증가했다고 한다. 추후 임상 연구를 통해 기본 치료로 bosentan을 복용 중인 환자에게 tadalafil(시알리스정)이나 sildenafil(비아그라정)을 추가한 후 운동능력(6분 보행 검사)이 유의미하게 향상되었다는 연구 결과가 보고되었다.

1. 폐동맥 고혈압(PAH, Pulmonary Arterial Hypertension)

우심실에서 폐로 혈액을 전달하는 폐동맥혈관의 수축, 선천적 혹은 후천적인 혈관벽의 경화, 동맥 내 혈전 생성 등이 원인이 되어 폐동맥혈관의 혈압이 상승하는 질환으로 숨가쁨, 피로, 흉통, 빈맥 등의 증상이 나타난다. 폐동맥 고혈압은 초기증상이 경미하며 심장 및 폐질환 등 다른 질환들과 혼동되기 쉽다. 다른 질환들을 배제하는 데 수개월에서 수년이 소모되어 질환이 상당히 진행된 후에야 확진되는 경우가 빈번하다. 증상 초기에 폐동맥 고혈압을 확진하는 것은 어려우며, 병력, 가족력, 심장과 폐기능 측정, 다른 질환들을 배제하기 위해 고안된 일련의 검사 결과에 근거를 두고 진단한다.

폐동맥 고혈압 고위험군

-PH(pulmonary hypertension) 가족력이 있는 경우

-기존 질환이 있는 경우

: 심장이나 폐질환, 간질환을 이미 앓고

있는 경우,

결체조직질환,

HIV 감염(0.5% PAH 발병률),

폐동맥 혈관 내 혈전,

겸상 적혈구증(20-40% PAH 발병률)

-특정 다이어트 약 (fenfluramine, dexfenfluramine)

또는

마약(cocaine)을 사용하는 경우.

[표 1] 폐동맥 고혈압의 발생 고위험군

육체적인 활동을 하기 곤란할 정도로 악화가 되었을 때는 어지럼증(머리가 띵한 느낌, 특히 신체 활동 시), 수시로 실신, 다리나 발목 부종(말초부종), 입술이나 피부색이 파르스름해지는 청색증 등의 증상이 나타난다.

폐동맥의 혈압 상승으로 폐동맥 손상과 폐 모세혈관벽 비후가 일어나며, 폐에서 정상적인 산소-이산화탄소 교환이 이루어지지 않아 혈중 산소농도가 떨어지게 되며, 폐동맥 협착이 일어나기도 한다. 심장 또한 산소포화도를 증가시키기 위해 점점 더 높은 강도로 혈액을 펌프질해야 하므로 우심실에 무리가 와서 심부전까지 이르게 되며, 심부전은 폐동맥 고혈압 환자의 주요 사인이 된다. 정상 폐동맥혈압은 휴식상태에서 15mmHg 정도인데, 폐동맥 고혈압의 경우 휴식상태에서는 25mmHg 이상, 신체활동 중에는 30mmHg 이상으로 높게 나타난다.

폐동맥 고혈압은 인구 100만명 당 30-50명 비율로 발병률이 추정되는 희귀질환으로, 특발성 폐동맥 고혈압이 40%, 가족성 폐동맥 고혈압이나 다른 질병과 관련한 2차성 폐동맥 고혈압이 나머지 대부분의 경우일 것으로 추정된다. 특발성 폐동맥 고혈압의 경우 여성이 남성보다 2-3배 발병률이 높으며, 폐동맥 고혈압은 대개 20-60세 사이에 주로 발병한다.

폐동맥 고혈압의 발병 과정

폐동맥 내피세포의 변화

: 내피세포의 증식 및 구조변화(remodeling), 폐혈관 저항 증가

-내피세포, 혈관평활근과 섬유아세포를 포함한 모든 세포의 증식 및 폐색성 변화,

염증 유발세포와 혈소판도 발병에 중요한 역할을 함.

-내피세포 기능부전으로 일산화질소(NO), 프로스타싸이클린과 같은 혈관확장인자의 생성은 감소,

트롬복산 A2(Thromboxane A2) 및 엔도텔린(Endothelin 1, ET-1, 혈관 수축, 혈소판 응집 증강

작용)같은 혈관수축인자의 과도한 생성

→ ① 동맥 혈관벽 긴장, 수축

② 동맥벽 경화(세포의 비대 및 증식, 섬유화)

③ 동맥 내 혈전 생성, 염증

→ 폐동맥 저항성 증가


[그림 3] 아인젠멩거 증후군에 의한 폐동맥 혈관 내피 증식 및 right-to-left shunt

2. 폐동맥 고혈압 치료제

2차 폐동맥 고혈압의 경우는 원인이 되는 질환을 치료해야 하며, 겸상 적혈구증 등 혈전과 관련된 질환에서는 항응고제의 투여가 필요하다(원발성 폐고혈압 환자의 10% 미만에서 반응을 보임).

수반되는 증상의 경감을 위해서 이뇨제, 항응고제, 강심제 등을 투여하기도 하며, 수축된 폐동맥의 확장을 위해 칼슘채널 차단제, 프로스타싸이클린 유사체, 엔도텔린 수용체 차단제(bosentan, ambrisentan), PDE-5 억제제(sildenafil 등) 등을 투여한다.

[처방 4] 40세 여성, 일차성 폐동맥 고혈압

[ 다양한 폐동맥 고혈압 치료제가 처방된 예]


① 칼슘채널 차단제: 폐혈관 확장 목적으로 투여되며, 투여 개시 전에 칼슘채널 차단제에 대해 반응성이 있는지 검사를 시행하는 것이 바람직하다. 통상적인 고혈압 치료제 용량보다는 훨씬 고용량을 투여하며, 내약성과 심박수에 따라서 증량한다. 부종, 저혈압, 서맥, 반동성 빈맥, 변비 등의 부작용이 나타날 수 있다. Amlodipine(노바스크정, 20-30mg/day), diltiazem(헤르벤정, 540-960mg/day), nifedipine(아달라트, 180-240mg/day), verapamil(이솦틴정, 40mg. tid, 1일 최대 480mg/day)

② PDE-5 억제제: Sildenafil은 선택적인 PDE-5 억제제로 폐혈관에 고농도로 존재하는 PDE-5를 억제하여 c-GMP의 농도를 증가시킴으로써 폐혈관 확장효과와 함께 항증식 효과를 나타낸다. 여러 가지 PDE-5 억제제가 모두 폐동맥 고혈압 치료제로서의 가능성을 가지고 있으며, tadalafil(시알리스정), udenafil(자이데나정)에 대한 임상이 이루어져 tadalafil의 경우 2009년 FDA로부터 폐동맥 고혈압에 대한 적응증을 획득하였다(tadalafil 40mg, Adcirca, 1일 1회 복용). 장기 투여 시 sildenafil의 적정 용량에 대해서는 논란이 있지만, 20mg씩 1일 3회 복용을 표준으로 하고 있다. 증량 시 부작용 발현이 증가할 수 있으며, 1회 40mg 이상 고용량에서 영구적인 시력상실을 포함한 시력감소의 부작용이 드물게 보고되고 있다.

소아 폐동맥 고혈압 환자의 경우 sildenafil을 장기 투여한 임상에서 투여량 증가에 따른 사망률 증가가 관찰됨에 따라 sildenafil 20mg정 허가사항에서 ’소아에 대한 투여’가 삭제되었으며, 사용 상의 주의 사항에 ‘특히 장기간 사용의 경우 소아에는 투여가 권장되지 않는다.’라는 내용이 추가되었다(FDA, 2012년 8월). 이는 sildenafil이 소아 환자에게 [절대 사용 금기]라기 보다 처방 시 Benefit-Risk를 잘 살펴보고, 다른 치료법이 제한적인 소아의 경우 주의 깊게 모니터링 하면서 사용할 수도 있다는 의미로 이해하면 되겠다(FDA, 2014.03.31).

[그림 4] 폐동맥 고혈압 치료제의 target pathway

③ 프로스타싸이클린 유사 약물: 혈관내피에서 생성되는 내인성 프로스타글란딘인 프로스타싸이클린은

아라키돈산이 cyclooxygenase, prostacyclin synthase 등의 작용을 받아 생성되며 혈관 확장, 혈소판 응집 억제 및 항증식 작용을 나타낸다. 폐동맥 고혈압 환자의 생존률을 유의하게 증가시키며, 정맥주사(epoprostenol, 2ng/kg/min), 흡입형(iloprost, 1회 2.5-5mcg, 1일 6-9회), 경구약(beraprost, 베라실정 20mcg, c-AMP 증가, 1일 120mcg, 1일 4회 분복) 등 다양한 프로스타싸이클린 유사체가 여러 제형으로 개발되어 있다.

④ 엔도텔린 수용체 차단제: 혈관내피에서 생성되는 강력한 혈관수축물질인 endothelin의 수용체 길항제로 혈관확장작용을 나타낸다. Bosentan(트라클리어정)은 식사와 상관없이 1일 2회 경구투여하며, 62.5mg을 1일 2회, 4주간 투여한 후 125mg씩 1일 2회 투여를 유지요법으로 한다. 반동성 고혈압의 위험을 최소화하기 위해 갑자기 복용을 중단해서는 안 되며, 3-7일간 62.5mg씩 1일 2회 투여하며 서서히 감량한다. 경구제의 생체이용률은 50% 정도이며, phase Ⅰ 대사 후 대부분이 담도로 소실되고, 신장으로는 거의 배설되지 않는다(3% 미만). 간질환 시 감량 등 용량 조절을 고려해 볼 수 있으며, 복용 시 용량의존성 중증 간독성(11%)을 일으킬 수 있으므로 치료 시작 전과 이후 한 달 간격으로 간효소치 검사를 시행한다. 최기형성이 있으며, 임신 카테고리 X로 분류된다.

최근 Endothelin A 수용체에 선택적으로 작용하며, 1일 1회, 1회 5-10mg 복용으로 충분한 ambrisentan(볼리브리스정)이 개발되어 복용이 용이해졌다.

-Endothelin 수용체 차단제 트라클리어 정

[처방 5] 30세, 여성, 원발성 폐성 고혈압


☞ 위 처방은 정확한 발병 원인을 알 수 없는 원발성 폐성 고혈압 치료의 대표적인 사례로, 폐동맥 혈압 강하를 위해 트라클리어정이, 혈전 생성을 억제할 목적으로 와르파린이, 수반하는 심부전 증상의 완화를 위해 디고신과 이뇨제가 병용 처방되고 있다. 위 환자의 경우 2008년 12월부터 트라클리어정 복용을 시작하여(처음 30일간 1회 1정씩, 1일 2회 투여 후 1회 2정으로 증량) 현재 1회 2정, 1일 2회 용량을 유지하고 있다.

**Bosentan(트라클리어정, bosentan 62.5mg) 처방

: 강력한 혈관 수축물질인 Endothelin의 수용체 차단제로 원발성 폐성 고혈압, 진행성 전신 경화증, 아이젠멩거 증후군 등 폐동맥 고혈압이 나타나는 질환에 치료 초기에는 62.5mg씩 1일 2회, 4주 후에는 125mg씩 1일 2회 용량으로 복용한다.

Endothelin Receptor Antagonist(ERA)

Endothelin(ET)은 Norepinephrine보다 200배 정도 강력한 혈관수축작용을 나타내고, 혈관 평활근의 증식을 촉진하여 폐동맥 고혈압의 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

전구물질인 Big ET가 ET 전환효소(Endothelin converting enzyme, ECE)의 작용을 받아 생성되며, ET-A, ET-B 두 종류의 수용체에 작용한다. ET-A는 강력한 혈관수축작용을, ET-B는 NO 및 프로스타글란딘 생성증가로 혈관확장작용을 나타내는데, ERA는 ET-A에 대해 더욱 친화성을 보임으로써 혈관수축 억제작용을 주로 나타낸다(그림 5).


[그림 5] 엔도텔린의 생성 과정 및 작용

[참고 문헌]

1. 국가정보포털 http://health.mw.go.kr/HealthInfoArea/HealthInfo/View.do?idx=11920

2. Sildenafil: from angina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond, Hossein A. Ghofrani et al, Nature Reviews Drug Discovery 5, 689-702 (August 2006)

3. Review: Therapeutic Advances in Pulmonary Arterial Hypertension, K. Boutet et al, Disclosures,

Ther Adv Resp Dis. 2008;2(4):249-265.

4. Updates on the Treatment of Pulmonary Hypertension(폐동맥 고혈압 치료의 최신 지견),

이상은·장혁재, 연세대학교 의과대학 내과학교실 심장내과, 대한내과학회지. 2013; 84 (3) : p.346~356

5. 폐동맥 고혈압의 약물요법, 김창환, 박용범, 한림대학교 의과대학 강동성심병원 호흡기 알레르기내과,

폐연구소, 대한의사협회지. 2011 December; 54(12): 1299-1305

6. 비아그라정, 파텐션정, 트라클리어정 제품설명서

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