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남성호르몬 공급 외용약, 악세론외용액(한국릴리)



1.Q: 남성호르몬 공급제인 악세론외용액을 계속 사용할 경우 옷이 변색되나요?

A: 악세론외용액은 testosterone 성분의 약입니다. 약을 바른 후 2-3분이면 건조되며, 잘 건조된 후 옷을 입으면 변색되지 않습니다.

*겨드랑이에 바르는 다한증 치료제인 드리클로액(Aluminum chloride)의 경우 섬유에 닿으면 변색될 수 있으므로 주의합니다.

 

2.Q: 악세론액은 왜 겨드랑이에만 발라야 하나요?

A: 남성호르몬제의 경우 잘 건조되지 않은 상태에서 부주의에 의해 여성이나 유아에게 접촉할 경우 이상반응을 유발할 수 있습니다. 기존 남성호르몬 공급제(테스토겔, 토스트렉스겔 등)의 경우 복부, 허벅지 등에 바르도록 되어 있으나 겨드랑이에 바를 경우 다른 부위에 적용했을 때보다 타인에 노출될 위험이 가장 적습니다.

또 겨드랑이는 다른 피부 부위에 비해 얇아 약의 흡수율이 높습니다. 임상 시험에서도 치료 효과가 겨드랑이에 바른 경우 우수하게 나타났다고 하며, 적용 부위가 다를 경우 흡수량이 달라져 약효에 영향을 줄 수 있습니다.


3. 악세론 사용 Tip

1) 처음 사용 시 3회 펌프하여 액체가 잘 배출되도록 합니다.

(3회 펌프한 약은 폐기하도록 하며, 세면대를 물로 즉시 깨끗이 씻습니다.)

2) 데오도란트, 다한증치료제 등을 사용하고 나서 2분 이상 경과한 다음 악세론을 도포합니다.

(약효에 영향을 주지 않음.)

3) 매일 아침 비슷한 시간에 약을 도포합니다.

4) 반드시 도포컵을 이용해야 하며 겨드랑이에만 도포하고, 깨끗하고 건조하며 상처가 없는

부위에 도포합니다.

복부, 성기, 고환, 어깨, 상완부 등 신체 다른 부위에 악세론을 도포하지 않도록 합니다.

5) 약액이 흘러내리는 경우 도포컵으로 닦아 올려주고, 손가락이나 손바닥으로 만지지 않도록

합니다.

6) 악세론 도포 후 최소 2시간 경과 후 수영, 샤워, 목욕을 합니다.

7) 악세론 도포 후 즉시 비누와 물로 손을 씻습니다.

8) 약액이 완전히 건조된 후 티셔츠 등의 피복으로 도포 부위를 가립니다.

9) 악세론 투여 남성이 도포 부위를 씻지 않은 상태나 옷으로 가리지 않은 상태에서

여성 및 어린이가 해당 부위에 접촉하지 못하도록 합니다.



 

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다음의 처방을 보면 저용량 aspirin(보령아스트릭스캅셀100mg) clopidogrel (플라빅스정75mg) 병용투여하고 clopidogrel에는위장약 PPI 상호작용 복약지도라는 멘트가 있는 것을 있다. 어떤 경우에 저용량 aspirin clopidogrel 병용투여하고 clopidogrel PPIs 사이에 주의해야 상호작용은 무엇인지 알아보고자 한다.

질병번호 R07.4 상세불명의 가슴통증 (51 )

처방의약품의 명칭

1회량

1 투여횟수

투약

일수

용법 참고사항

메바로친정40mg

1T

1

95

저녁식후30분에 복용

보령아스트릭스캅셀100mg

1C

1

95

아침식후30분에 복용

플라빅스정75mg (clopidogrel)

1T

1

95

아침식후30분에 복용

위장약PPI 상호작용 복약지도

카프릴정25mg

1T

2

95

아침,저녁식후30분에 복용

 

1. 혈전의 생성과정

그림1. 혈관의 구조  혈전의 생성과정


혈관이 외상이나 질환에 의해 손상을 받거나 출혈이 생기면 출혈을 멈추고, 혈관을 온전하게 유지하기 위해 혈소판의 부착 응집을 통한 혈전 생성 과정이 진행되게 된다. 혈액 중에 순환하는 혈소판은 정상적인 건강한 혈관내피세포에는 부착하지 않는데, 내피세포에서 가지 혈소판 억제인자들이 분비되어 혈소판의 부착 응집을 방지한다.

혈관벽이 손상을 받으면 내피 안쪽이 노출되게 되며 다음 가지 과정을 거쳐 혈전이 생성되는 것으로 여겨진다.  1)혈관 내피 안쪽의 콜라겐이 노출되면 혈소판의 활성화를 유발하여 혈전이 생성된다. 2)혈관벽이나 혈중에 존재하는 조직인자(tissue factor) 의해 생성된 트롬빈(thrombin) 의해 혈전이 생성된다. 손상 정도나 질환의 종류에 따라 가지 과정의 기여도에 차이가 있다.

 

죽상동맥경화증의 발생 과정은 물리적 손상으로 발생하는 혈전 생성 과정보다 조금 복잡하다. 거기에는 여러 가지 가설이 있는데 아직까지 유력하게 받아들여지고 있는 response to injury 가설에 근거하여 알아보고자 한다.

1)혈류의 와류 등에 의한 기계적 자극이나 homocysteine 같은 화학적 독소, 바이러스 독소 등이 내피세포의 손상을 유발한다. 2)손상된 내피세포에 혈장 콜레스테롤이 침투하여 동맥혈관의 내막에 LDL(low density lipoprotein) LDL 결합한 macrophage(대식세포) 등의 지질이 축적되면 혈관 안쪽으로 돌출하는 죽종이 만들어진다. 3)죽종의 표면은 섬유화로 점차 단단해지게 되고 부피가 커져 혈관의 내경이 좁아지면 혈류의 속도가 증가하여 내피세포의 손상이나 죽상반의 출혈이 생기게 된다. 4)이러한 손상 출혈로 인해 혈소판이 부착하여 응집되게 되는 것이다.[그림2 참고]

혈소판의 응집으로 인해 혈관이 좁아지는 것은 물론 혈소판 등에서 혈관수축물질이 유리되어 혈관의 수축이 더욱 진행되며, 임상적으로는 불안정형 협심증이나 급성심근경색증 등의 질환이 발생하게 된다.



















그림2. 혈전의 생성 동맥경화증의 진행 과정

 

2. 저용량 aspirin clopidogrel 병용치료의 이유

Clopidogrel aspirin 혈전 생성과정에서 각각 다르게 작용한다. 저용량의 aspirin(75~300mg/day) 혈소판의 cyclooxygenase 저해, TXA2 합성 억제하여 혈소판이 응집하는 것을 막는다. Clopidogrel prodrug로서 간에서 활성 대사체로 전환되어, 대사체가 혈소판의 ADP receptor 비가역적으로 결합하여 혈소판의 응집을 억제한다.

Aspirin clopidogrel 작용기전이 다르므로 단독요법으로 충분한 효과를 거둘 없을 약물을 병용하여 쓰고 있다. 2012년에 발표된 ACCP(American College of Chest Physicians) 혈전 예방 가이드라인에서는 급성관동맥증후군(Acute coronary syndrome, ACS) 발생한 처음  1 동안은 스텐트 삽입 여부에 상관없이 저용량 aspirin clopidogrel-경우에 따라 ticagrelor(브릴린타정), prasugrel(에피언트정) 가능- 병용치료를 권장하고 있다. ACS 발생 1 이후에는 2 발생을 예방하기 위해서는 75~100mg 저용량 aspirin이나 clopidogrel 75mg  단독요법으로 장기간 복용하는 것을 추천하고 있다. 말초동맥 질환이나 비심인성 (noncardioembolic) 뇌혈관 질환에는 aspirin clopidogrel 병용치료로 출혈의 위험이 증가하므로 특수한 경우가 아니라면 병용치료가 추천되지 않고 있다.

ACCP CLINICAL RESOURCE

Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis 9th Edition 발췌



 

1B: Strong recommendation, Moderate-quality evidence

2B: Weak recommendation, Moderate-quality evidence


3. Clopidogrel 활성화 과정

Clopidogrel 생체 (in vivo) 실험 결과, 85% plasma esterase 의해 불활성화되고, 나머지 15% cytochrome P450 isoenzyme system 의해 활성화된다. 여기에 관여하는 효소는 cytochrome P450 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 3A4 등이고, 가운데 CYP 2C19 주된 역할을 하는 것으로 나타났다. 이는 유전적으로 CYP 2C19 부족한 사람들에게서 clopidogrel 효과가 감소하는 현상을 설명해주는 기전이기도 하다.


 

 

4. Clopidogrel PPIs 상호작용과 약물선택

Clopidogrel PPIs 상호작용이 중요하게 여겨지는 이유는 clopidogrel aspirin 병용치료 나타날 있는 위궤양, 위장관 출혈의 위험성을 감소시키기 위해 PPI 같이 처방 하는 경우가 많기 때문이다. 그런데 PPIs 대부분이 CYP 2C19 억제하기 때문에 clopidogrel 병용투여 clopidogrel 대사가 억제되어 항혈소판 효과가 감소, 혈전 생성으로 인한 심혈관 질환의 재발 가능성이 높아진다.[그림3 참고] 그러나 PPIs CYP 2C19 대한 영향이 적은 약물도 있다. Pantoprazole(판토록정) CYP 2C9 의해서 주로 대사되며, lansoprazole (란스톤엘에프디티정) CYP3A4 의해 주로 대사되기 때문에 clopidogrel 미치는 임상적 영향은 경미하다.

Clopidogrel PPIs 대한 상호작용은 개정된 플라빅스정 등의 설명서에 반영돼 있고 구체적 내용은 아래와 같다.

 

플라빅스정75mg 허가사항 상호작용

 

7) 기타 병용 치료

(1) 약은 부분적으로 CYP2C19 통해 활성 대사체로 대사되므로, CYP2C19 활성을 저해하는 약물과 병용 투여할 경우 약의 활성 대사체의 약물 농도가 낮아질 있다. 이러한 상호작용의 임상적 관련성은 확실하지 않다. 약을 CYP2C19 저해제와 병용하는 것은 권장되지 않는다(CYP2C19 저해제 : 오메프라졸, 에스오메프라졸, 플루복사민, 플루옥세틴, 모클로베미드, 보리코나졸, 플루코나졸, 티클로피딘, 시프로플록사신, 시메티딘, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 클로람페니콜 ).

(2) 오메프라졸 1 1 80 mg 동시 또는 12시간 간격으로 약과 투여하였을 활성 대사체 45%(부하용량) 그리고 40%(유지용량) 노출이 감소되었다. 이러한 감소는 혈소판 응집 억제의 39%(부하용량) 21%(유지용량) 감소와 연관되었다. 에스오메프라졸도 약과 유사한 상호작용이 있을 것으로 기대된다.

판토프라졸 또는 란소프라졸에서는 대사체 노출의 감소가 다소 낮게 관찰되었다. 판토프라졸 1 1 80 mg 병용 치료하는 동안 활성 대사체의 혈중 농도가 20 %(부하용량) 그리고 14%(유지용량) 감소되었다. 이러한 감소는 평균 혈소판 응집 억제의 15%(부하용량) 11%(유지용량) 감소와 연관되었다.

 

 

5. 맺는말

위장관 부작용을 치료하기 위해 위장약을 써야 경우에 CYP 2C19 강하게 억제하는 omeprazole 피하도록 하고, 효소에 대한 영향이 적은 pantoprazole, lansoprazole 선택하여 있다. Esomeprazole(넥시움정) omeprazole 유사한 상호작용이 있을 있어 병용을 피하도록 권고하고 있다. 출혈 경향이 심하지 않은 경우에는 PPIs 대신 H2 receptor antagonist CYP 2C19 대한 영향이 없는 ranitidine, famotidine등으로 대체할 있다.

또한 타과에서 처방 받아 복용 중인 약이 있는지 물어보고, 병용 중이라면 나타날 있는 상호작용의 가능성을 설명해 주고 적절한 조치를 취할 있도록 한다.

 

참고문헌

1. Clopidogrel – Proton Pump Inhibitor Drug Interaction Discussion paper, February 2010 NSW Therapeutic Advisory Group

2. Are there any differences among the proton pump inhibitors(PPIs) in their ability to inhibit the activation of clopidogrel(Plavix) through the cytochrome P450(CYP) enzyme system? PHARMACOLOGY WEEKLY

3. 플라빅스정 설명서

4. 죽상동맥경화와 급성 관동맥폐쇄, 서울대학교 의과대학 내과학교실 오병희

5. 급성 심근경색증:원인 병태생리, 국가건강정보포털

6. 심뇌혈관질환 예방을 위한 아스피린의 근거중심 사용법, 서울시 보건정책과 전염병관리팀, 가천의과학대학교 김병원 가정의학과

7. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis 9th Edition, ACCP CLINICAL RESOURCE

8. Drug-drug interactions, second edition, A. David Rodrigues

9.혈액응고 기전에 대한 고찰, 연세대학교 의과대학 소아청소년과학교실, J Korean Soc Neonatal, 2011:18:1~5

10.Mechanism of thrombus formation, bruce Furie, M.D., and Barbara C. Furie, Ph.D. N England J Med 2008; 359: 938-49

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[처방 1] 32세 여성, 아이젠멩거 증후군

[처방 2] 4세 여아, 폐동맥 폐쇄

☞ 위 처방은 선천적 심장병으로 인한 폐성 고혈압(아이젠멩거 증후군)이나 폐동맥 폐쇄로 인한 증상을 치료하기 위해 폐혈관 확장제를 투여한 사례로 PDE-5 억제제인 비아그라정이 처방되었다. 이 때 PDE-5 억제제인 비아그라정은 발기부전치료제로 사용할 경우의 상용량인 50mg, 100mg보다 저용량인 20~25mg으로 1일 3회 투여하는 것이 특징적이며, 통상적인 적응증과 달리 폐동맥 혈관 확장을 통한 폐 고혈압 치료 목적으로 투여되었다(소아의 경우 약 용량 감량 조절).


아이젠멩거 증후군(Eisenmenger's syndrome)

이 질환을 처음 보고한 Victor Eisenmenger 박사의 이름을 따서 Eisenmenger's syndrome이라 부른다.

선천적인 심장 이상으로 인해 심장에서 비정상적인 혈류가 발생하여 폐혈관에 압력을 가함으로써 폐동맥 고혈압을 야기하게 되는 질환이며, 청색증, 가슴 두근거림, 호흡 곤란, 피로감, 어지럼증, 실신 등의 증상이 나타난다.

심방이나 심실 판막 결손으로 좌심방과 우심방 사이에 구멍이 생기거나 좌심실과 우심실 사이에 구멍이 생기는 등의 선천성 심장 이상이 있는 경우 발생할 위험이 높으며, 수술로 교정되지 않는 경우 심실판막 결손 환자의 약 50%에서, 심방판막 결손 환자의 약 10%에서 아이젠멩거 증후군이 발생한다고 한다.

심장판막 결손이 있는 경우 좌측 심장에서 우측 심장으로 피가 흘러 섞이는 비정상적인 혈류(left-to-right shunt)가 일어나게 되며, 이에 따라 우심실에 피가 많아지고 폐혈관에 압력을 가함으로써 폐성 고혈압이 야기된다. 폐혈관이 지속적으로 높은 압력을 받게 되면 모세혈관에 손상이 오고, 섬유화도 일어나게 된다. 섬유화된 조직은 탄력성이 떨어져 혈압을 더 상승시키게 되고, 산소 교환에도 기여할 수 없어서 산소 포화도 감소와 함께 이를 보상하기 위한 심장 부담을 가중시킨다(지속 시 심부전에 이르게 됨). 폐에서의 산소 포화도 감소는 적혈구 생성을 자극하며, 변형능이 떨어지는 미성숙한 적혈구가 과잉으로 생성되어 혈액의 점도가 높아지고 혈관 통과 시 혈관 벽에 손상이 생기게 된다. 이런 상태가 지속되면 폐동맥, 심장 우측부의 혈압이 심장 좌측부의 혈압보다 더 상승하게 되어 심장 오른쪽에서 왼쪽으로 피가 흐르는(right-to-left shunt) 증상이 나타나며, 폐를 거치지 않아 산소 포화도가 충분하지 않은 혈액이 기관에 공급되어 청색증과 기관 손상을 초래하게 된다.

출생 후 조기에 수술로 심장 이상을 교정함으로써 아이젠멩거 증후군으로 악화될 위험을 줄일 수 있으며, 임신, 호르몬 변화, 극도의 피로, 고도(high altitude, 산소압 감소), 흡연 등의 요인이 증상을 악화시킬 수 있다.

발병 시 완전한 증상 치유를 위해서는 심장-폐 이식수술을 해야 하나, 이식이 힘들 경우 bosentan(트라클리어정), ambrisentan(볼리브리스정), sildenafil(파텐션정, 비아그라정) 등의 폐혈관 확장제를 투여하거나 감염증을 막기 위해 항생제를 투여하는 등 수명을 늘리고, 삶의 질을 높이기 위한 완화요법으로 대신한다.


[그림 1] 아이젠멩거 증후군의 발병 및 경과

left-to-right shunt → 폐동맥 혈관 비후 및 폐동맥 고혈압 발생 → right-to-left shunt

Sildenafil(비아그라정)은 처음에는 협심증 치료제로 개발되었지만 임상 시험 중 발기부전이 개선되는 것에서 힌트를 얻어 발기부전 치료제로 시판된 약이다. Sildenafil의 투여로 c-GMP의 분해를 촉진하는 PDE-5(phosphodiesterase-5)의 작용이 억제되어, c-GMP 농도가 증가하고 혈관 확장 작용도 지속되게 된다. 이로 인해 발기 지속효과와 폐동맥 확장 효과가 나타난다(그림 2).


[그림 2] Sildenafil의 작용 기전(발기부전, 폐동맥고혈압 치료 기전)

폐동맥 고혈압의 경우 발기부전 치료 시에 비해 저용량인 sildenafil 20mg(발기부전 치료 시 50-100mg)을 1일 3회 투여하며, 현재는 sildenafil 20mg(파텐션정)이 이 적응증으로 시판되고 있다(미국에서는 Revatio라는 상품명으로 시판되고 있으며, 2005년 6월, 영국에서는 2006년 8월 폐동맥 고혈압에 대한 적응증을 받음).

[처방 3] 63세 여성, 일차성 폐동맥 고혈압


Sildenafil은 임신 카테고리 B로 동물실험에서 최기형성을 보이지 않았다. 경구 복용 시 생체 내 이용률은 40%, 공복 복용 60분 후에 최대 혈장 농도에 도달하며, 고지방식이와 함께 복용 시 평균 60분 정도 흡수가 지연되고 Cmax가 29% 정도 감소한다. 대표적인 폐성 고혈압 치료제인 bosentan(트라클리어정)과 병용 시 sildenafil 작용이 급감(혈중농도곡선하면적(AUC) 63% 감소, 최대 혈중 농도 55% 감소)한 반면 bosentan의 혈중 농도는 50% 증가했다고 한다. 추후 임상 연구를 통해 기본 치료로 bosentan을 복용 중인 환자에게 tadalafil(시알리스정)이나 sildenafil(비아그라정)을 추가한 후 운동능력(6분 보행 검사)이 유의미하게 향상되었다는 연구 결과가 보고되었다.

1. 폐동맥 고혈압(PAH, Pulmonary Arterial Hypertension)

우심실에서 폐로 혈액을 전달하는 폐동맥혈관의 수축, 선천적 혹은 후천적인 혈관벽의 경화, 동맥 내 혈전 생성 등이 원인이 되어 폐동맥혈관의 혈압이 상승하는 질환으로 숨가쁨, 피로, 흉통, 빈맥 등의 증상이 나타난다. 폐동맥 고혈압은 초기증상이 경미하며 심장 및 폐질환 등 다른 질환들과 혼동되기 쉽다. 다른 질환들을 배제하는 데 수개월에서 수년이 소모되어 질환이 상당히 진행된 후에야 확진되는 경우가 빈번하다. 증상 초기에 폐동맥 고혈압을 확진하는 것은 어려우며, 병력, 가족력, 심장과 폐기능 측정, 다른 질환들을 배제하기 위해 고안된 일련의 검사 결과에 근거를 두고 진단한다.

폐동맥 고혈압 고위험군

-PH(pulmonary hypertension) 가족력이 있는 경우

-기존 질환이 있는 경우

: 심장이나 폐질환, 간질환을 이미 앓고

있는 경우,

결체조직질환,

HIV 감염(0.5% PAH 발병률),

폐동맥 혈관 내 혈전,

겸상 적혈구증(20-40% PAH 발병률)

-특정 다이어트 약 (fenfluramine, dexfenfluramine)

또는

마약(cocaine)을 사용하는 경우.

[표 1] 폐동맥 고혈압의 발생 고위험군

육체적인 활동을 하기 곤란할 정도로 악화가 되었을 때는 어지럼증(머리가 띵한 느낌, 특히 신체 활동 시), 수시로 실신, 다리나 발목 부종(말초부종), 입술이나 피부색이 파르스름해지는 청색증 등의 증상이 나타난다.

폐동맥의 혈압 상승으로 폐동맥 손상과 폐 모세혈관벽 비후가 일어나며, 폐에서 정상적인 산소-이산화탄소 교환이 이루어지지 않아 혈중 산소농도가 떨어지게 되며, 폐동맥 협착이 일어나기도 한다. 심장 또한 산소포화도를 증가시키기 위해 점점 더 높은 강도로 혈액을 펌프질해야 하므로 우심실에 무리가 와서 심부전까지 이르게 되며, 심부전은 폐동맥 고혈압 환자의 주요 사인이 된다. 정상 폐동맥혈압은 휴식상태에서 15mmHg 정도인데, 폐동맥 고혈압의 경우 휴식상태에서는 25mmHg 이상, 신체활동 중에는 30mmHg 이상으로 높게 나타난다.

폐동맥 고혈압은 인구 100만명 당 30-50명 비율로 발병률이 추정되는 희귀질환으로, 특발성 폐동맥 고혈압이 40%, 가족성 폐동맥 고혈압이나 다른 질병과 관련한 2차성 폐동맥 고혈압이 나머지 대부분의 경우일 것으로 추정된다. 특발성 폐동맥 고혈압의 경우 여성이 남성보다 2-3배 발병률이 높으며, 폐동맥 고혈압은 대개 20-60세 사이에 주로 발병한다.

폐동맥 고혈압의 발병 과정

폐동맥 내피세포의 변화

: 내피세포의 증식 및 구조변화(remodeling), 폐혈관 저항 증가

-내피세포, 혈관평활근과 섬유아세포를 포함한 모든 세포의 증식 및 폐색성 변화,

염증 유발세포와 혈소판도 발병에 중요한 역할을 함.

-내피세포 기능부전으로 일산화질소(NO), 프로스타싸이클린과 같은 혈관확장인자의 생성은 감소,

트롬복산 A2(Thromboxane A2) 및 엔도텔린(Endothelin 1, ET-1, 혈관 수축, 혈소판 응집 증강

작용)같은 혈관수축인자의 과도한 생성

→ ① 동맥 혈관벽 긴장, 수축

② 동맥벽 경화(세포의 비대 및 증식, 섬유화)

③ 동맥 내 혈전 생성, 염증

→ 폐동맥 저항성 증가


[그림 3] 아인젠멩거 증후군에 의한 폐동맥 혈관 내피 증식 및 right-to-left shunt

2. 폐동맥 고혈압 치료제

2차 폐동맥 고혈압의 경우는 원인이 되는 질환을 치료해야 하며, 겸상 적혈구증 등 혈전과 관련된 질환에서는 항응고제의 투여가 필요하다(원발성 폐고혈압 환자의 10% 미만에서 반응을 보임).

수반되는 증상의 경감을 위해서 이뇨제, 항응고제, 강심제 등을 투여하기도 하며, 수축된 폐동맥의 확장을 위해 칼슘채널 차단제, 프로스타싸이클린 유사체, 엔도텔린 수용체 차단제(bosentan, ambrisentan), PDE-5 억제제(sildenafil 등) 등을 투여한다.

[처방 4] 40세 여성, 일차성 폐동맥 고혈압

[ 다양한 폐동맥 고혈압 치료제가 처방된 예]


① 칼슘채널 차단제: 폐혈관 확장 목적으로 투여되며, 투여 개시 전에 칼슘채널 차단제에 대해 반응성이 있는지 검사를 시행하는 것이 바람직하다. 통상적인 고혈압 치료제 용량보다는 훨씬 고용량을 투여하며, 내약성과 심박수에 따라서 증량한다. 부종, 저혈압, 서맥, 반동성 빈맥, 변비 등의 부작용이 나타날 수 있다. Amlodipine(노바스크정, 20-30mg/day), diltiazem(헤르벤정, 540-960mg/day), nifedipine(아달라트, 180-240mg/day), verapamil(이솦틴정, 40mg. tid, 1일 최대 480mg/day)

② PDE-5 억제제: Sildenafil은 선택적인 PDE-5 억제제로 폐혈관에 고농도로 존재하는 PDE-5를 억제하여 c-GMP의 농도를 증가시킴으로써 폐혈관 확장효과와 함께 항증식 효과를 나타낸다. 여러 가지 PDE-5 억제제가 모두 폐동맥 고혈압 치료제로서의 가능성을 가지고 있으며, tadalafil(시알리스정), udenafil(자이데나정)에 대한 임상이 이루어져 tadalafil의 경우 2009년 FDA로부터 폐동맥 고혈압에 대한 적응증을 획득하였다(tadalafil 40mg, Adcirca, 1일 1회 복용). 장기 투여 시 sildenafil의 적정 용량에 대해서는 논란이 있지만, 20mg씩 1일 3회 복용을 표준으로 하고 있다. 증량 시 부작용 발현이 증가할 수 있으며, 1회 40mg 이상 고용량에서 영구적인 시력상실을 포함한 시력감소의 부작용이 드물게 보고되고 있다.

소아 폐동맥 고혈압 환자의 경우 sildenafil을 장기 투여한 임상에서 투여량 증가에 따른 사망률 증가가 관찰됨에 따라 sildenafil 20mg정 허가사항에서 ’소아에 대한 투여’가 삭제되었으며, 사용 상의 주의 사항에 ‘특히 장기간 사용의 경우 소아에는 투여가 권장되지 않는다.’라는 내용이 추가되었다(FDA, 2012년 8월). 이는 sildenafil이 소아 환자에게 [절대 사용 금기]라기 보다 처방 시 Benefit-Risk를 잘 살펴보고, 다른 치료법이 제한적인 소아의 경우 주의 깊게 모니터링 하면서 사용할 수도 있다는 의미로 이해하면 되겠다(FDA, 2014.03.31).

[그림 4] 폐동맥 고혈압 치료제의 target pathway

③ 프로스타싸이클린 유사 약물: 혈관내피에서 생성되는 내인성 프로스타글란딘인 프로스타싸이클린은

아라키돈산이 cyclooxygenase, prostacyclin synthase 등의 작용을 받아 생성되며 혈관 확장, 혈소판 응집 억제 및 항증식 작용을 나타낸다. 폐동맥 고혈압 환자의 생존률을 유의하게 증가시키며, 정맥주사(epoprostenol, 2ng/kg/min), 흡입형(iloprost, 1회 2.5-5mcg, 1일 6-9회), 경구약(beraprost, 베라실정 20mcg, c-AMP 증가, 1일 120mcg, 1일 4회 분복) 등 다양한 프로스타싸이클린 유사체가 여러 제형으로 개발되어 있다.

④ 엔도텔린 수용체 차단제: 혈관내피에서 생성되는 강력한 혈관수축물질인 endothelin의 수용체 길항제로 혈관확장작용을 나타낸다. Bosentan(트라클리어정)은 식사와 상관없이 1일 2회 경구투여하며, 62.5mg을 1일 2회, 4주간 투여한 후 125mg씩 1일 2회 투여를 유지요법으로 한다. 반동성 고혈압의 위험을 최소화하기 위해 갑자기 복용을 중단해서는 안 되며, 3-7일간 62.5mg씩 1일 2회 투여하며 서서히 감량한다. 경구제의 생체이용률은 50% 정도이며, phase Ⅰ 대사 후 대부분이 담도로 소실되고, 신장으로는 거의 배설되지 않는다(3% 미만). 간질환 시 감량 등 용량 조절을 고려해 볼 수 있으며, 복용 시 용량의존성 중증 간독성(11%)을 일으킬 수 있으므로 치료 시작 전과 이후 한 달 간격으로 간효소치 검사를 시행한다. 최기형성이 있으며, 임신 카테고리 X로 분류된다.

최근 Endothelin A 수용체에 선택적으로 작용하며, 1일 1회, 1회 5-10mg 복용으로 충분한 ambrisentan(볼리브리스정)이 개발되어 복용이 용이해졌다.

-Endothelin 수용체 차단제 트라클리어 정

[처방 5] 30세, 여성, 원발성 폐성 고혈압


☞ 위 처방은 정확한 발병 원인을 알 수 없는 원발성 폐성 고혈압 치료의 대표적인 사례로, 폐동맥 혈압 강하를 위해 트라클리어정이, 혈전 생성을 억제할 목적으로 와르파린이, 수반하는 심부전 증상의 완화를 위해 디고신과 이뇨제가 병용 처방되고 있다. 위 환자의 경우 2008년 12월부터 트라클리어정 복용을 시작하여(처음 30일간 1회 1정씩, 1일 2회 투여 후 1회 2정으로 증량) 현재 1회 2정, 1일 2회 용량을 유지하고 있다.

**Bosentan(트라클리어정, bosentan 62.5mg) 처방

: 강력한 혈관 수축물질인 Endothelin의 수용체 차단제로 원발성 폐성 고혈압, 진행성 전신 경화증, 아이젠멩거 증후군 등 폐동맥 고혈압이 나타나는 질환에 치료 초기에는 62.5mg씩 1일 2회, 4주 후에는 125mg씩 1일 2회 용량으로 복용한다.

Endothelin Receptor Antagonist(ERA)

Endothelin(ET)은 Norepinephrine보다 200배 정도 강력한 혈관수축작용을 나타내고, 혈관 평활근의 증식을 촉진하여 폐동맥 고혈압의 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

전구물질인 Big ET가 ET 전환효소(Endothelin converting enzyme, ECE)의 작용을 받아 생성되며, ET-A, ET-B 두 종류의 수용체에 작용한다. ET-A는 강력한 혈관수축작용을, ET-B는 NO 및 프로스타글란딘 생성증가로 혈관확장작용을 나타내는데, ERA는 ET-A에 대해 더욱 친화성을 보임으로써 혈관수축 억제작용을 주로 나타낸다(그림 5).


[그림 5] 엔도텔린의 생성 과정 및 작용

[참고 문헌]

1. 국가정보포털 http://health.mw.go.kr/HealthInfoArea/HealthInfo/View.do?idx=11920

2. Sildenafil: from angina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond, Hossein A. Ghofrani et al, Nature Reviews Drug Discovery 5, 689-702 (August 2006)

3. Review: Therapeutic Advances in Pulmonary Arterial Hypertension, K. Boutet et al, Disclosures,

Ther Adv Resp Dis. 2008;2(4):249-265.

4. Updates on the Treatment of Pulmonary Hypertension(폐동맥 고혈압 치료의 최신 지견),

이상은·장혁재, 연세대학교 의과대학 내과학교실 심장내과, 대한내과학회지. 2013; 84 (3) : p.346~356

5. 폐동맥 고혈압의 약물요법, 김창환, 박용범, 한림대학교 의과대학 강동성심병원 호흡기 알레르기내과,

폐연구소, 대한의사협회지. 2011 December; 54(12): 1299-1305

6. 비아그라정, 파텐션정, 트라클리어정 제품설명서

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  ARBs(Angiotensin II receptor blockers) ACEIs(Angiotensin converting enzyme inhibitors) 비교해 부작용이 적으면서 효과적인 혈압 강하효과를 보여준다. 또한 당뇨병, 당뇨병성 신증, 만성 신부전증, 만성 심부전증, 심근경색 또는 관상동맥질환의 발생위험이 높은 고위험 고혈압 군에서 이미 장기보호 효과가 입증이 약제들로서 중요성이 점점 확대되고 있다. 이번 기사에서는 이러한 ARBs 작용기전 장기보호 측면에서의 효과를 알아보고자 한다.

 

1. ARBs 작용 기전

 레닌-안지오텐신계(Renin-angiotensin system) 최종 산물인 Angiotensin II(Ang II) 강력한 혈관수축 작용과 염분 수분 저류 촉진작용으로 혈압을 상승시킨다. Ang II 임상적 작용은 대부분 Ang II 수용체를 통해 나타나며 현재까지 수용체의 아형이 4가지 정도 알려져 있다. 중에서 안지오텐신 II 1 수용체(Angiotensin type 1 receptor, AT1) 안지오텐신 II 2 수용체(Angiotensin type 2 receptor,  AT2) 작용 기전이 가장 많이 밝혀졌다.

Ang II AT1 수용체에 결합하여 강력한 혈관수축, 알도스테론 분비, 신장에서의 염분 재흡수, 산화적 스트레스, 염증 반응, 조직의 섬유화 콜라겐 침착 증가, 교감신경 자극, 심박동수 증가 등을 유발하여 표적장기에 손상을 일으킨다. 한편, Ang II AT2 결합하면 AT1 의한 효과와 반대의 효과를 나타내어 혈관확장, 산화질소 조직 키닌 분비, 염증반응의 감소, 조직의 재생 성장에 관여한다고 알려졌다. ARBs 주로 AT1 결합하여 Ang II 작용을 차단한다.


그림 1. Renin-angiotensin-system(RAS) ARB 작용기전

 

ACEIs Ang I에서 Ang II로의 전환을 막아 혈압강하 효과를 보이지만 ACE 지속적으로 차단될 경우 ACE 통하지 않고도 chymase, cathepsin G등과 같은 대체 효소(alternative enzyme)들이 Ang II 생성하는 것으로 보고되었다. 이를 ‘angiotensin escape’ 하는데 ACEIs 달리 ARBs 수용체 자체를 차단함으로써 이러한 escape 현상을 근본적으로 차단할 있다(그림 1).

  ARBs AT1 수용체를 차단하므로 ACEI 비해 Ang II 효과를 보다 완벽하게 차단할 아니라 한편으로는 AT2 자극하여 세포 증식을 억제하고 혈관을 확장시키는 이론적으로 ACEIs보다 우수한 작용 기전을 가지고 있다. 그러나 ACEIs 다른 효과, bradykinin 수치를 증가시킴으로써 prostaglandin, nitric oxide(NO) 유리를 촉진하여 혈관을 확장시키는 효과는 없으므로 각기 장단점이 있다.

 

2. ARBs 약리학적 특징

2.1  AT1과의 결합방식에 따른 분류

모든 ARBs AT1 수용체와 결합할 Ang II 경쟁적 길항작용을 보인다. ARBs AT1 수용체에 대한 길항작용은 크게 가지로 분류된다. Ang II 농도를 증가시킴에 따라 ARBs AT1 수용체 차단 작용이 상쇄될 경우 극복 가능한(surmountable) 길항작용이라 하고, 이와 반대로 Ang II 농도가 증가해도 수용체 차단 작용이 지속되는 경우에는 극복 불가능한(insurmountable) 길항작용이라고 한다(그림2.).

현재까지 출시된 ARBs 중에서 losartan(코자정®) eprosartan(테베텐정®) surmountable 길항작용 가지고 있는 것으로 알려졌다. Surmountable 길항작용을 보이는 약물은 약물투여로 Ang II 농도가 증가하면 ARBs 작용시간이 짧아지기 때문에 최적의 혈압강하 효과를 보기 위해서는 하루 2 분복 투여가 필요할 수도 있다.

반면 다른 ARBs 약물들(irbesartan(아프로벨정®), candesartan(아타칸정®), valsartan(디오반정®), telmisartan(프리토정®), olmesartan(올메텍정®), fimasartan(카나브정®)) Ang II 농도가 증가하더라도 작용시간이 영향을 적게 받기 때문에 하루 1 복용으로 24시간 안정된 혈압조절이 가능하다

 

[그림2.]  Insurmountable and surmountable antagonism

 

 

 

2.2  부작용 약제별 특징

  일반적으로 ARBs 계열의 약물들은 내약성이 매우 우수하다. 대부분의 ARBs 하루 번의 투여로 24시간 동안 강압효과가 지속되고 장기간 약물 투여에 따른 내성발현이 없으며 거의 위약과 비슷한 정도의 부작용을 나타낸다. ARBs 특이 용량 의존적인(ARBs specific dose dependent) 부작용 발현은 관찰되지 않는다. 드물게 기침, 상기도 감염, 요통, 근육통, 두통, 피로, 어지러움, 위장장애 등의 증상을 보인다.

  ACEIs bradykinin 분해과정 억제를 통하여 bradykinin 증가에 의한 마른 기침이나 혈관 부종을 일으킬 있다. 그러나 ARBs 이런 bradykinin 분해과정에 영향을 미치지 않아 ACEIs 사용으로 인한 기침이나 혈관부종의 부작용이 발생했을 대체요법으로 유용하다.

 

가지 ARBs 특징을 정리하면 [ 1] 같다.

 

[ 1]  ARBs 약물별 특징

약품

특징

Losartan

(코자정®)

 

단백뇨 경감을 위해 사용하는 경우 환자가 견딜 있는 만큼 약제의 용량을 증가해서 처방하는데 급격한 혈압강하로 인한 부작용을 보이지 않는. 또한 신독성과 심혈관 질환에 요산이 지표로 사용될 있는데 요산 감소 효과가 있어 유용하다.

간장의 cytochrome P450 효소계를 통한 대사과정에 관여하기 때문에 약물 상호작용을 나타낼 가능성이 가장 높다. Cimetidine, fluconazole과의 병용투여는 약물농도를 상승시키고, phenobarbital rifampicin 약물농도를 감소시킨다.

Valsartan

(디오반®)

 

용량의존적인 혈압강하 작용이 있다.

경구 생체이용률은 25%이고 음식으로 생체이용률이 50%까지 감소 있지만 약효에 영향을 미치지는 않는다.

심근경색 후의 사망 위험성 감소 대한 적응증이 있다.

Telmisartan

(프리토®)

 

 

 

 

음식으로 생체이용률이 10~20% 감소할 있지만 효능에 영향을 미치지는 않는다.

Digoxin 병용 digoxin 혈중 농도가 상승하고 warfarin 병용 warfarin 혈중농도가 감소한다.

담도를 통한 대변으로의 배설이 99% 차지하기 때문에 간기능에 장애가 있으면 투여에 주의 필요하다(보통 이런 경우 40mg 이상 투여하지 않는다).

심혈관 질환으로 인한 사망위험성 감소 대한 적응증이 있다.

PPAR-γ agonist(peroxisome proliferator activated receptor-γ agonist) 구조적으로 유사하여 독특한 인슐린 감작효과 보이며, 인슐린 내성을 보이는 비만한 고혈압 환자에게 개선효과가 있다.

Candesartan

(아타칸®)

 

용량의존적인 혈압강하작용이 있다.

상대적으로 반감기를 가지며( 9시간), 노인에서는 다소 길다( 9~12시간).

경증의 신부전환자에서는 유의한 약물축적이 나타나지 않는다.

 

3. ARBs 심혈관 사고 예방효과

고혈압은 표적장기에 복잡한 구조적, 기능적 변화를 초래한다. 좌심실 비대는 고혈압의 가장 흔한 표적장기 손상의 형태이고, 압력의 과부하에 대한 심실의 적응에 따른 산물이다. 좌심실 비대는 자체로 심부전, 급사, 심실 부정맥, 관상동맥질환의 위험요소가 된다.

이런 좌심실 비대의 과정에서 전신 RAS와는 다르게 국소적으로 작용하는 심장 조직의 RAS 고혈압에 의한 심장의 변화에 중요한 역할을 한다. 고혈압성 좌심실 비대는 심근세포의 비대와 함께 심실벽과 혈관 주변에 콜라겐이 과다하게 축적하여 발생하는데, ARBs 혈압 강하와는 무관하게 국소적으로 심장에서 합성된 Ang II 차단하여 콜라겐이나 섬유화를 억제하며, 내피세포와 혈관 평활근 세포에서 NO 산화적 파괴에 의해 비활성화 혹은 독성 물질화하는 것을 방지하여 내피세포의 기능을 향상시킨다. 또한 Ang II 기타 RAS 효소들은 심장 재형성 세포자멸사(apoptosis) 등의 변화를 초래한다고 알려져 있기도 하다.

 


[그림 3] RAS 억제에 의한 동맥경화 예방

 

이렇듯 심혈관 질환의 발병과 이로 인한 합병증의 발현과 사망으로 이어지는 심혈관사고의 연속에는 단계마다 AT1 수용체를 통한 Ang II 작용이 중추적인 역할을 하고 있다. 따라서 Ang II 연속 살인범(serial killer)이라고 말하기도 한다.

결론적으로 ARBs 레닌-안지오텐신계의 나쁜 영향을 차단함으로써 혈관내피의 기능부전을 호전시키고, 산화 스트레스를 줄여주며, 염증을 감소시키고, 조직 재형성(tissue remodeling) 진행을 예방 심혈관 질환의 발병과 진행을 억제할 있다(그림 3).

 

4. ARBs 신장보호 효과 ACEIs 병용요법

RAS 통해 신장에서 AT1 수용체가 활성화되면 염분 저류로 인해 고혈압이 발생한다. Ang II 수출 세동맥을 수축시켜 사구체 모세혈관 압력을 높여 사구체 여과를 증가시키고, 사구체 여과율이 증가함에 따라 세뇨관 주위 혈관에 삼투압이 증가하여 근위세뇨관에서 수분과 염분의 간질로의 이동이 증가하고 이것이 체내로 이동하여 혈압 상승의 원인이 된다.

 

혈역학적인 효과 이외에도 Ang II 신장 독성이 있는 활성산소를 생산하고 세포 증식을 일으키며 사이토카인과 성장인자의 합성으로 조직 재형성을 자극한다. 비정상적인 조직 단백을 분해하는 단백 분해 효소의 감소로 인해 콜라겐 침착이 증가하고, 이러한 작용들은 신장의 사구체 경화증(glomerulosclerosis) 세뇨관 간질의 섬유화(tubulointerstitial fibrosis) 일으킨다.

신장에서 RAS 적절히 작용한다면 항상성을 유지하는 효과로 인해 정상 신기능을 유지하게 된다. 하지만, 비정상적으로 활성화되면 신장 질환을 초래하게 된다. Ang II 생산이 증가되면 신장 손상이 발생하고 임상적으로 단백뇨 등이 발생하게 된다.

따라서 ACEIs ARBs RAS 억제하면 혈압이 조절될 아니라 신장질환의 진행이 억제된다고 알려지면서 이들 약제는 신장질환을 동반한 고혈압 치료의 중요 약제로 제안되고 있다.

 

현재 신장질환에서 약제의 상대적인 우수성은 많은 논란이 있다. 앞서 언급했듯이   ARBs 경우 non-ACE pathway 의해 생성되는 Ang II 최종단계에서 차단시킨다는 장점이 있다. 반면 ACEIs 키닌(kinin)계에 영향을 미쳐 키닌계가 부수적으로 신장을 보호할 있다.

  이러한 사실에 기초하여 완벽한 RAS 차단 효과를 위해서 서로 다른 작용기전을 지닌 ACEIs ARBs 병합 사용하는 치료방법이 제시되었다. 많은 당뇨병성 신장질환 환자와 비당뇨성 신장질환 환자들에게 시행된 연구결과에서 ACEIs ARBs 병합요법은 약제의 단독요법보다 단백뇨를 25% 이상 감소시켜서 평균적으로 하루 0.5g 정도의 추가적인 단백뇨 감소효과 있는 것으로 보고되었다.

그러나 신장질환 환자에서 ACEIs ARBs 병합요법은 단백뇨 감소효과는 명백하지만 혈압이 너무 크게 감소하여 오히려 부작용이 증가했다는 보고도 있으므로 RAS 이중억제(dual blockade) 효과와 부작용에 대해서는 향후 추가적인 연구가 진행되어야 것으로 보인다.

또한, ARBs ACEIs 신사구체의 혈역학적 변화를 유발하기 때문에 탈수를 동반할 신독성의  위험이 증가하게 된다.

따라서 현재로서는 신장질환 환자에서 ACEIs ARBs 병합요법은 약제의 단독요법으로 혈압조절이 원만하게 이루어지지 않거나, 하루 500mg 이상의 단백뇨를 지닌 만성신부전 3 이상의 환자에서 권장 있으나 병합요법 후에 반드시 주기적인 신장기능의 평가와 함께 칼륨수치 부작용에 대한 주의 깊은 관찰이 필요하다.

 

참고문헌

 1. 고혈압과 심혈관 질환의 치료에서 Angiotensin Receptor Antagonist 역할, 대한순환기학회지, 1999;29(3):335-340

 2. 안지오텐신 수용체 차단제의 작용기전, 고려대 의과대학 순환기 내과, 박창규

 3. ARB치료제의 최신지견, 고려대 의과대학 순환기내과, 박창규

 4. Comparative ARB pharmacology, May 2010, Volume 17, supplement 2 Br. J Cardiol 2010;17;s3-s5

 5. Angiotensin II type 1 receptor blockers, Circulation. 2001:1403:904-912

 6. 심혈관 질환에서 안지오텐신 II 수용체 차단제의 최근 논점들, 대한고혈압학회지 2012;18(1):17-23

 7. 약물에 의한 신장손상, 한림대병원 신장내과 송영림

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