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  ARBs(Angiotensin II receptor blockers) ACEIs(Angiotensin converting enzyme inhibitors) 비교해 부작용이 적으면서 효과적인 혈압 강하효과를 보여준다. 또한 당뇨병, 당뇨병성 신증, 만성 신부전증, 만성 심부전증, 심근경색 또는 관상동맥질환의 발생위험이 높은 고위험 고혈압 군에서 이미 장기보호 효과가 입증이 약제들로서 중요성이 점점 확대되고 있다. 이번 기사에서는 이러한 ARBs 작용기전 장기보호 측면에서의 효과를 알아보고자 한다.

 

1. ARBs 작용 기전

 레닌-안지오텐신계(Renin-angiotensin system) 최종 산물인 Angiotensin II(Ang II) 강력한 혈관수축 작용과 염분 수분 저류 촉진작용으로 혈압을 상승시킨다. Ang II 임상적 작용은 대부분 Ang II 수용체를 통해 나타나며 현재까지 수용체의 아형이 4가지 정도 알려져 있다. 중에서 안지오텐신 II 1 수용체(Angiotensin type 1 receptor, AT1) 안지오텐신 II 2 수용체(Angiotensin type 2 receptor,  AT2) 작용 기전이 가장 많이 밝혀졌다.

Ang II AT1 수용체에 결합하여 강력한 혈관수축, 알도스테론 분비, 신장에서의 염분 재흡수, 산화적 스트레스, 염증 반응, 조직의 섬유화 콜라겐 침착 증가, 교감신경 자극, 심박동수 증가 등을 유발하여 표적장기에 손상을 일으킨다. 한편, Ang II AT2 결합하면 AT1 의한 효과와 반대의 효과를 나타내어 혈관확장, 산화질소 조직 키닌 분비, 염증반응의 감소, 조직의 재생 성장에 관여한다고 알려졌다. ARBs 주로 AT1 결합하여 Ang II 작용을 차단한다.


그림 1. Renin-angiotensin-system(RAS) ARB 작용기전

 

ACEIs Ang I에서 Ang II로의 전환을 막아 혈압강하 효과를 보이지만 ACE 지속적으로 차단될 경우 ACE 통하지 않고도 chymase, cathepsin G등과 같은 대체 효소(alternative enzyme)들이 Ang II 생성하는 것으로 보고되었다. 이를 ‘angiotensin escape’ 하는데 ACEIs 달리 ARBs 수용체 자체를 차단함으로써 이러한 escape 현상을 근본적으로 차단할 있다(그림 1).

  ARBs AT1 수용체를 차단하므로 ACEI 비해 Ang II 효과를 보다 완벽하게 차단할 아니라 한편으로는 AT2 자극하여 세포 증식을 억제하고 혈관을 확장시키는 이론적으로 ACEIs보다 우수한 작용 기전을 가지고 있다. 그러나 ACEIs 다른 효과, bradykinin 수치를 증가시킴으로써 prostaglandin, nitric oxide(NO) 유리를 촉진하여 혈관을 확장시키는 효과는 없으므로 각기 장단점이 있다.

 

2. ARBs 약리학적 특징

2.1  AT1과의 결합방식에 따른 분류

모든 ARBs AT1 수용체와 결합할 Ang II 경쟁적 길항작용을 보인다. ARBs AT1 수용체에 대한 길항작용은 크게 가지로 분류된다. Ang II 농도를 증가시킴에 따라 ARBs AT1 수용체 차단 작용이 상쇄될 경우 극복 가능한(surmountable) 길항작용이라 하고, 이와 반대로 Ang II 농도가 증가해도 수용체 차단 작용이 지속되는 경우에는 극복 불가능한(insurmountable) 길항작용이라고 한다(그림2.).

현재까지 출시된 ARBs 중에서 losartan(코자정®) eprosartan(테베텐정®) surmountable 길항작용 가지고 있는 것으로 알려졌다. Surmountable 길항작용을 보이는 약물은 약물투여로 Ang II 농도가 증가하면 ARBs 작용시간이 짧아지기 때문에 최적의 혈압강하 효과를 보기 위해서는 하루 2 분복 투여가 필요할 수도 있다.

반면 다른 ARBs 약물들(irbesartan(아프로벨정®), candesartan(아타칸정®), valsartan(디오반정®), telmisartan(프리토정®), olmesartan(올메텍정®), fimasartan(카나브정®)) Ang II 농도가 증가하더라도 작용시간이 영향을 적게 받기 때문에 하루 1 복용으로 24시간 안정된 혈압조절이 가능하다

 

[그림2.]  Insurmountable and surmountable antagonism

 

 

 

2.2  부작용 약제별 특징

  일반적으로 ARBs 계열의 약물들은 내약성이 매우 우수하다. 대부분의 ARBs 하루 번의 투여로 24시간 동안 강압효과가 지속되고 장기간 약물 투여에 따른 내성발현이 없으며 거의 위약과 비슷한 정도의 부작용을 나타낸다. ARBs 특이 용량 의존적인(ARBs specific dose dependent) 부작용 발현은 관찰되지 않는다. 드물게 기침, 상기도 감염, 요통, 근육통, 두통, 피로, 어지러움, 위장장애 등의 증상을 보인다.

  ACEIs bradykinin 분해과정 억제를 통하여 bradykinin 증가에 의한 마른 기침이나 혈관 부종을 일으킬 있다. 그러나 ARBs 이런 bradykinin 분해과정에 영향을 미치지 않아 ACEIs 사용으로 인한 기침이나 혈관부종의 부작용이 발생했을 대체요법으로 유용하다.

 

가지 ARBs 특징을 정리하면 [ 1] 같다.

 

[ 1]  ARBs 약물별 특징

약품

특징

Losartan

(코자정®)

 

단백뇨 경감을 위해 사용하는 경우 환자가 견딜 있는 만큼 약제의 용량을 증가해서 처방하는데 급격한 혈압강하로 인한 부작용을 보이지 않는. 또한 신독성과 심혈관 질환에 요산이 지표로 사용될 있는데 요산 감소 효과가 있어 유용하다.

간장의 cytochrome P450 효소계를 통한 대사과정에 관여하기 때문에 약물 상호작용을 나타낼 가능성이 가장 높다. Cimetidine, fluconazole과의 병용투여는 약물농도를 상승시키고, phenobarbital rifampicin 약물농도를 감소시킨다.

Valsartan

(디오반®)

 

용량의존적인 혈압강하 작용이 있다.

경구 생체이용률은 25%이고 음식으로 생체이용률이 50%까지 감소 있지만 약효에 영향을 미치지는 않는다.

심근경색 후의 사망 위험성 감소 대한 적응증이 있다.

Telmisartan

(프리토®)

 

 

 

 

음식으로 생체이용률이 10~20% 감소할 있지만 효능에 영향을 미치지는 않는다.

Digoxin 병용 digoxin 혈중 농도가 상승하고 warfarin 병용 warfarin 혈중농도가 감소한다.

담도를 통한 대변으로의 배설이 99% 차지하기 때문에 간기능에 장애가 있으면 투여에 주의 필요하다(보통 이런 경우 40mg 이상 투여하지 않는다).

심혈관 질환으로 인한 사망위험성 감소 대한 적응증이 있다.

PPAR-γ agonist(peroxisome proliferator activated receptor-γ agonist) 구조적으로 유사하여 독특한 인슐린 감작효과 보이며, 인슐린 내성을 보이는 비만한 고혈압 환자에게 개선효과가 있다.

Candesartan

(아타칸®)

 

용량의존적인 혈압강하작용이 있다.

상대적으로 반감기를 가지며( 9시간), 노인에서는 다소 길다( 9~12시간).

경증의 신부전환자에서는 유의한 약물축적이 나타나지 않는다.

 

3. ARBs 심혈관 사고 예방효과

고혈압은 표적장기에 복잡한 구조적, 기능적 변화를 초래한다. 좌심실 비대는 고혈압의 가장 흔한 표적장기 손상의 형태이고, 압력의 과부하에 대한 심실의 적응에 따른 산물이다. 좌심실 비대는 자체로 심부전, 급사, 심실 부정맥, 관상동맥질환의 위험요소가 된다.

이런 좌심실 비대의 과정에서 전신 RAS와는 다르게 국소적으로 작용하는 심장 조직의 RAS 고혈압에 의한 심장의 변화에 중요한 역할을 한다. 고혈압성 좌심실 비대는 심근세포의 비대와 함께 심실벽과 혈관 주변에 콜라겐이 과다하게 축적하여 발생하는데, ARBs 혈압 강하와는 무관하게 국소적으로 심장에서 합성된 Ang II 차단하여 콜라겐이나 섬유화를 억제하며, 내피세포와 혈관 평활근 세포에서 NO 산화적 파괴에 의해 비활성화 혹은 독성 물질화하는 것을 방지하여 내피세포의 기능을 향상시킨다. 또한 Ang II 기타 RAS 효소들은 심장 재형성 세포자멸사(apoptosis) 등의 변화를 초래한다고 알려져 있기도 하다.

 


[그림 3] RAS 억제에 의한 동맥경화 예방

 

이렇듯 심혈관 질환의 발병과 이로 인한 합병증의 발현과 사망으로 이어지는 심혈관사고의 연속에는 단계마다 AT1 수용체를 통한 Ang II 작용이 중추적인 역할을 하고 있다. 따라서 Ang II 연속 살인범(serial killer)이라고 말하기도 한다.

결론적으로 ARBs 레닌-안지오텐신계의 나쁜 영향을 차단함으로써 혈관내피의 기능부전을 호전시키고, 산화 스트레스를 줄여주며, 염증을 감소시키고, 조직 재형성(tissue remodeling) 진행을 예방 심혈관 질환의 발병과 진행을 억제할 있다(그림 3).

 

4. ARBs 신장보호 효과 ACEIs 병용요법

RAS 통해 신장에서 AT1 수용체가 활성화되면 염분 저류로 인해 고혈압이 발생한다. Ang II 수출 세동맥을 수축시켜 사구체 모세혈관 압력을 높여 사구체 여과를 증가시키고, 사구체 여과율이 증가함에 따라 세뇨관 주위 혈관에 삼투압이 증가하여 근위세뇨관에서 수분과 염분의 간질로의 이동이 증가하고 이것이 체내로 이동하여 혈압 상승의 원인이 된다.

 

혈역학적인 효과 이외에도 Ang II 신장 독성이 있는 활성산소를 생산하고 세포 증식을 일으키며 사이토카인과 성장인자의 합성으로 조직 재형성을 자극한다. 비정상적인 조직 단백을 분해하는 단백 분해 효소의 감소로 인해 콜라겐 침착이 증가하고, 이러한 작용들은 신장의 사구체 경화증(glomerulosclerosis) 세뇨관 간질의 섬유화(tubulointerstitial fibrosis) 일으킨다.

신장에서 RAS 적절히 작용한다면 항상성을 유지하는 효과로 인해 정상 신기능을 유지하게 된다. 하지만, 비정상적으로 활성화되면 신장 질환을 초래하게 된다. Ang II 생산이 증가되면 신장 손상이 발생하고 임상적으로 단백뇨 등이 발생하게 된다.

따라서 ACEIs ARBs RAS 억제하면 혈압이 조절될 아니라 신장질환의 진행이 억제된다고 알려지면서 이들 약제는 신장질환을 동반한 고혈압 치료의 중요 약제로 제안되고 있다.

 

현재 신장질환에서 약제의 상대적인 우수성은 많은 논란이 있다. 앞서 언급했듯이   ARBs 경우 non-ACE pathway 의해 생성되는 Ang II 최종단계에서 차단시킨다는 장점이 있다. 반면 ACEIs 키닌(kinin)계에 영향을 미쳐 키닌계가 부수적으로 신장을 보호할 있다.

  이러한 사실에 기초하여 완벽한 RAS 차단 효과를 위해서 서로 다른 작용기전을 지닌 ACEIs ARBs 병합 사용하는 치료방법이 제시되었다. 많은 당뇨병성 신장질환 환자와 비당뇨성 신장질환 환자들에게 시행된 연구결과에서 ACEIs ARBs 병합요법은 약제의 단독요법보다 단백뇨를 25% 이상 감소시켜서 평균적으로 하루 0.5g 정도의 추가적인 단백뇨 감소효과 있는 것으로 보고되었다.

그러나 신장질환 환자에서 ACEIs ARBs 병합요법은 단백뇨 감소효과는 명백하지만 혈압이 너무 크게 감소하여 오히려 부작용이 증가했다는 보고도 있으므로 RAS 이중억제(dual blockade) 효과와 부작용에 대해서는 향후 추가적인 연구가 진행되어야 것으로 보인다.

또한, ARBs ACEIs 신사구체의 혈역학적 변화를 유발하기 때문에 탈수를 동반할 신독성의  위험이 증가하게 된다.

따라서 현재로서는 신장질환 환자에서 ACEIs ARBs 병합요법은 약제의 단독요법으로 혈압조절이 원만하게 이루어지지 않거나, 하루 500mg 이상의 단백뇨를 지닌 만성신부전 3 이상의 환자에서 권장 있으나 병합요법 후에 반드시 주기적인 신장기능의 평가와 함께 칼륨수치 부작용에 대한 주의 깊은 관찰이 필요하다.

 

참고문헌

 1. 고혈압과 심혈관 질환의 치료에서 Angiotensin Receptor Antagonist 역할, 대한순환기학회지, 1999;29(3):335-340

 2. 안지오텐신 수용체 차단제의 작용기전, 고려대 의과대학 순환기 내과, 박창규

 3. ARB치료제의 최신지견, 고려대 의과대학 순환기내과, 박창규

 4. Comparative ARB pharmacology, May 2010, Volume 17, supplement 2 Br. J Cardiol 2010;17;s3-s5

 5. Angiotensin II type 1 receptor blockers, Circulation. 2001:1403:904-912

 6. 심혈관 질환에서 안지오텐신 II 수용체 차단제의 최근 논점들, 대한고혈압학회지 2012;18(1):17-23

 7. 약물에 의한 신장손상, 한림대병원 신장내과 송영림

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